藥品不良反應(yīng)信息通報第10期

              藥品不良反應(yīng)信息通報(第十期) 編者按:     2003年1月1日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心在第三期《藥品不良反應(yīng)信息通報》中對葛根素注射劑可引起急性血管內(nèi)溶血等相關(guān)安全性問題進(jìn)行了信息通報。同年,一項有關(guān)“葛根素注射劑不良反應(yīng)與相關(guān)因素”的前瞻性隊列研究，進(jìn)一步證實了葛根素注射劑與急性血管內(nèi)溶血的相關(guān)性。為保證公眾用藥安全，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2004年11月發(fā)布了“關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知”，要求企業(yè)盡快修訂說明書和包裝標(biāo)簽，并于文件下發(fā)之日起30日內(nèi)報所在地省局備案，自備案之日起，出廠的藥品不得再使用原藥品說明書和包裝標(biāo)簽；同時，要求企業(yè)將修訂的內(nèi)容及時通知到相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位和部門，并盡快對已出廠的該藥品的說明書予以更換。 　　雖已采取以上措施，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到的不良反應(yīng)病例報告顯示，在信息通報后，葛根素注射劑引起急性血管內(nèi)溶血的嚴(yán)重不良反應(yīng)依然突出，并有導(dǎo)致患者死亡的報告。     葛根素注射劑導(dǎo)致急性血管內(nèi)溶血發(fā)病急、進(jìn)展快，病情危重，如不及時發(fā)現(xiàn)、治療，會危及生命。為此，本專輯將對此嚴(yán)重不良反應(yīng)再次發(fā)布通報。希望藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)務(wù)工作者及公眾了解這一情況。廣大臨床醫(yī)師在選擇用藥時，應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險/效益分析，并在用藥過程中密切關(guān)注其嚴(yán)重不良反應(yīng)；相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對急性血管內(nèi)溶血的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行深入研究，綜合評價該品種的風(fēng)險/效益，并對該品種實施重點監(jiān)測，最大程度減少同類藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，保障公眾的用藥安全。             警惕葛根素注射劑引起急性血管內(nèi)溶血 　　葛根素注射劑主要成份為葛根素，其化學(xué)名稱為：8-β-D-葡萄吡喃糖-4＇，7-二羥基異黃酮。葛根素系從豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一種黃酮苷，為血管擴(kuò)張藥，有擴(kuò)張冠狀動脈和腦血管、降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)和抗血小板聚集的作用。臨床上用于輔助治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、視網(wǎng)膜動靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾等。 　　經(jīng)檢索國家食品藥品監(jiān)督管理局基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，截至2005年11月21日，我國獲準(zhǔn)上市的葛根素注射劑包括葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四個品種，涉及181個批準(zhǔn)文號。 　　2003年1月1日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對葛根素注射劑可引起急性血管內(nèi)溶血等相關(guān)安全性問題進(jìn)行了通報。2004年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了“關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知”。通報發(fā)布后，在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)葛根素注射劑的新發(fā)不良反應(yīng)病例報告共1006例（不良反應(yīng)發(fā)生時間為2003年1月1日-2005年6月30日）；其中，不良反應(yīng)發(fā)生時間為2005年1月1日-6月30日的243例（要求修訂說明書通知發(fā)出后）。1006例病例報告中嚴(yán)重不良反應(yīng)報告30例，其中11例死亡。嚴(yán)重不良反應(yīng)報告以急性血管內(nèi)溶血為主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%），具體情況見表1。 　　以上數(shù)據(jù)可以看出，葛根素注射劑引起急性血管內(nèi)溶血的嚴(yán)重不良反應(yīng)依然突出。               表1  葛根素注射劑涉及急性血管內(nèi)溶血和死亡病例報告情況  ADR發(fā)生時間   ADR報告總數(shù)  死亡總數(shù)    急性血管內(nèi)溶血例數(shù)  溶血引起死亡例數(shù)       (年)                 (例)            (例)                   (例)                    （例）      2003                254             3                      6                          2     2004年              509             2                      7                          2   2005上半年          243             6                      5                          4       合  計              1006           11                   18                          8   　　注：表中數(shù)據(jù)截止時間為2005年7月5日（以國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中接收時間計）             　?。ㄒ唬┘毙匝軆?nèi)溶血病例情況分析  　　1.報告來源  　　18例病例報告均來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其中來自北京地區(qū)6例，廣州、湖南、浙江地區(qū)各2例；河北、江蘇、青海、廣西、上海和遼寧地區(qū)各1例。  　　2．患者情況  　　女性7例，男性11例；平均年齡73±10.2歲。  　　3.原患疾病  　　原患疾病多為冠心病、高血壓和腦梗塞后遺癥等。  　　4.用法用量 　　用法用量均符合說明書相關(guān)要求。每天一次，靜脈滴注，日劑量為0.2-0.5g。用藥時間為2-3天的3例（2例注明為第二次用藥），8-15天的15例。2例報告注明與參麥注射液合并使用。  　　5.不良反應(yīng)情況 　?。?）臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰痛、腹痛、黃疸和尿色改變（嚴(yán)重者呈醬油色）。 　　（2）不良反應(yīng)結(jié)果：治愈3例，好轉(zhuǎn)7例，死亡8例。  　　6.急性血管內(nèi)溶血導(dǎo)致死亡病例的基本情況  　　共8例，女性3例，男性5例；平均年齡71±6歲。均按照說明書使用，用藥時間為2-12天，平均用藥時間8±3.4天，其中用藥2-3天2例（均注明為二次用藥），8-12天6例。            　　（二）急性血管內(nèi)溶血反應(yīng)特點分析 　　綜合現(xiàn)有資料，提示葛根素注射劑導(dǎo)致的急性血管內(nèi)溶血反應(yīng)有以下特點：（1）發(fā)病急、進(jìn)展快，病情危重，如不及時發(fā)現(xiàn)、治療，可危及生命；臨床表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰痛、頭痛或頭暈，并伴有尿色改變；發(fā)病時間：初次用藥者在持續(xù)用藥1-2周左右出現(xiàn)，再次用藥者，發(fā)病時間明顯縮短，2-3天即可出現(xiàn)。（2）葛根素注射劑引起的急性血管內(nèi)溶血的預(yù)后與診斷、治療的及時與否有很大關(guān)系，早期即可出現(xiàn)尿色的改變，密切監(jiān)測尿膽紅素、血網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白，尤其是尿膽紅素和網(wǎng)織紅細(xì)胞值的變化可以及早發(fā)現(xiàn)。（3）目前研究結(jié)果初步確定葛根素注射劑引起的血管內(nèi)溶血為Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)。             　?。ㄈ┨崾九c建議 　　臨床醫(yī)師在選擇用藥時，應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險/效益分析，并在用藥過程中密切監(jiān)測其不良反應(yīng)的發(fā)生。急性血管內(nèi)溶血的預(yù)后與診斷、治療及時與否有關(guān)，故建議醫(yī)生在用藥過程中仔細(xì)詢問患者尿色變化，并定期監(jiān)測膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白及尿常規(guī)，一旦患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀立即停藥。對本藥過敏或過敏體質(zhì)者禁用，老年人慎用。建議相關(guān)企業(yè)對照“關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知”中有關(guān)要求，檢查本企業(yè)的落實情況；開展葛根素注射劑此類不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的深入研究；綜合評價該品種的風(fēng)險/效益；及時將研究結(jié)果告知相關(guān)監(jiān)管部門。   　　注：以上的18例急性血管內(nèi)溶血病例報告涉及企業(yè)和生產(chǎn)批號無集中現(xiàn)象。建議相關(guān)企業(yè)密切跟蹤本企業(yè)的產(chǎn)品，收集、檢索自身產(chǎn)品的不良反應(yīng)情況。                     第三期《藥品不良反應(yīng)信息通報》相關(guān)內(nèi)容      葛根素注射液的不良反應(yīng) 　　葛根素注射液的化學(xué)名為4,7-二羥基8-β-D葡萄糖基異黃酮，具有活血化瘀、改善微循環(huán)作用，能夠擴(kuò)張冠狀動脈和腦血管，在臨床上用于擴(kuò)張血管。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)本品的可疑不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為各種類型的過敏反應(yīng)，其中皮疹47例、過敏性哮喘1例、全身性過敏反應(yīng)包括過敏性休克7例，此外還有葛根素注射液引起的溶血性貧血8例，其中1例死亡。典型病例如下： 　　一男性患者，72歲，因腦動脈硬化、腦梗塞于1999年1月11日入院治療。12日開始給予葛根素注射液500mg，每日1次，靜脈點滴。1月23日停藥3天。1月26日繼續(xù)給藥，用法用量同前。從2月2日開始，患者自訴乏力，頭暈加重，食欲差，小便濃茶樣。查體：皮膚、鞏膜黃染，肝脾未觸及；2月3日急查肝功示T-Bil(總膽紅素)36.5μmol/L，I-Bil(間接膽紅素)30.5μmol/L，TBA（總膽酸）15μmol/L；血常規(guī)：RBC2.11×1012/L，Hb(血紅蛋白)73g/L?？紤]藥物引起溶血，即停藥。給予靜脈點滴地塞米松，口服碳酸氫鈉，并囑多飲水，患者癥狀漸改善。2月24日（停藥3周后）復(fù)查血常規(guī)：RBC3.36×1012/L，Hb125g/L；肝功能檢查正常。 　　鑒于靜脈輸注葛根素注射液可能引起一些不良反應(yīng)，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)護(hù)，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。對老年體弱患者，應(yīng)注意血常規(guī)、肝、腎功能等方面的監(jiān)測，并注意療程不宜過長。       北京地區(qū)葛根素注射劑引發(fā)急性溶血相關(guān)因素分析摘要 　　第三期《通報》發(fā)布前后，北京中心在北京地區(qū)開展了“葛根素注射劑不良反應(yīng)及影響因素分析”的課題研究，此項研究采用了前瞻性隊列研究的方法，在研究期間（2002年9月10日至2003年2月28日）收集到溶血性貧血不良反應(yīng)病例7例。隨后，北京中心對該 7例報告及課題研究前后發(fā)生的3例急性溶血病例報告進(jìn)行了綜合分析，分析結(jié)果如下：   　　1、10例急性血管內(nèi)溶血病例基本情況分析：原患疾病全部為心腦血管疾病，其中合并糖尿病3例，頸腰椎病變2例，肺部感染2例（其中1例合并腎功能不全），結(jié)腸癌術(shù)后1例。年齡53－80歲平均67.9歲。其中男性6例，女性4例。既往有過敏史4例（其中1例曾懷疑是葛根素引起溶血性反應(yīng)）。劑量范圍每天300－600mg，10例中再次用藥者5例，有合并用藥者9例，平均用藥時間為11.6天。   　　2、臨床特點   　　2.1葛根素注射劑引發(fā)溶血性貧血為Ⅱ型變態(tài)反應(yīng) 　　本組病例提示初次用藥發(fā)生反應(yīng)者平均療程超過10天以上，二次用藥部分患者為用藥當(dāng)日即刻（10-30min）發(fā)生反應(yīng)，部分為用藥6-7日后發(fā)生，符合變態(tài)反應(yīng)初次致敏，二次用藥迅速激發(fā)或抗體累計達(dá)到一定數(shù)量后突發(fā)的規(guī)律。通過血液免疫學(xué)體外藥物模擬抗球蛋白試驗檢測到患者紅細(xì)胞膜上的免疫復(fù)合物和/或血清中的抗葛根素抗體和能活化補(bǔ)體的藥物免疫性抗體。本組中4例急性期病例檢測到抗葛根素藥物性抗體，2例追蹤調(diào)查病例（分別為用藥后67天和72天取血）檢測到可活化補(bǔ)體的葛根素藥物性抗體,另有4例未做特異性抗體檢測。本研究結(jié)果提示葛根素注射液致溶血性貧血不良反應(yīng)屬于Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)。 　　2.2葛根素注射劑引發(fā)急性溶血性貧血的臨床特點 　　本組典型病例臨床癥狀為發(fā)冷、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛、頭痛或頭暈，并伴有尿色改變，嚴(yán)重病例最初癥狀為腹痛或腹瀉；而亞臨床型病例則無任何臨床不適，僅有相關(guān)實驗指標(biāo)異常。本組中既往有過敏史者4例，二次用藥者為5例，其中3例死亡病例有既往過敏史和二次用藥者各占2例，提示溶血反應(yīng)的發(fā)生與使用藥品的品種、批次或劑量相關(guān)性不大，但與既往過敏史和二次用藥關(guān)系密切。  　　2.3急性溶血性貧血致死性結(jié)局多數(shù)可以避免 　　本組病例可以清晰看到無論是初次使用還是再次用藥患者，只要做到用藥期間嚴(yán)密觀察患者尿色變化，及時監(jiān)測血Hb、RBC、Ret和尿常規(guī)（包括尿潛血），即能發(fā)現(xiàn)早期溶血反應(yīng)病例。輕型或亞臨床型病例只需停藥即可自行恢復(fù)，典型臨床病例需及時給予抗過敏、保護(hù)肝、腎功能和維持水電解質(zhì)平衡等治療；嚴(yán)重病例需采取大劑量激素、血液透析等措施。而致死性結(jié)局的發(fā)生多與溶血反應(yīng)已然發(fā)生臨床未能及時識別有關(guān)，本組3例死亡病例均是溶血反應(yīng)發(fā)生2-3天后，甚至在患者死亡當(dāng)日才停用葛根素，此時已失去最佳搶救時機(jī)。因此，早期診斷可避免不可逆結(jié)局的發(fā)生。                     《藥品不良反應(yīng)信息通報》涉及品種的相關(guān)監(jiān)管措施                   關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知                   食藥監(jiān)注函[2004]136號 各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）： 　　根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對葛根素注射劑的不良反應(yīng)監(jiān)測，該藥品能夠引起急性血管內(nèi)溶血的發(fā)生。為保證臨床用藥安全，現(xiàn)對該藥品說明書做如下修訂，并將有關(guān)事宜通知如下：  　　一、不良反應(yīng)項增加“偶見急性血管內(nèi)溶血：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等”。  　　禁忌項增加“對本藥過敏或過敏體質(zhì)者禁用”。  　　注意事項增加“1.使用本品者應(yīng)定期監(jiān)測膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白及尿常規(guī)；2.出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀者，需立即停藥，及時治療”。  　　二、葛根素注射劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)按照上述事項盡快修訂說明書和包裝標(biāo)簽，并于該文件下發(fā)之日起30日內(nèi)報所在地省局備案。自備案之日起，出廠的藥品不得再使用原藥品說明書和包裝標(biāo)簽。   　　三、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將修訂的內(nèi)容及時通知到相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位和部門，并盡快對已出廠的該藥品的說明書予以更換，由于未及時更換說明書而引起的不良后果，由藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)。               國家食品藥品監(jiān)督管理局             二OO四年十一月二十二日                     關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑管理的通知                         國食藥監(jiān)注[2005]647號 各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）： 　　根據(jù)對葛根素注射劑的不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果，我局2004年11月22日下發(fā)了《關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知》（食藥監(jiān)注函〔2004〕136號），要求對該品種說明書進(jìn)行修訂。近來，我局又陸續(xù)收到葛根素注射劑引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)報告。為加強(qiáng)對葛根素注射劑的管理，現(xiàn)將有關(guān)事項通知如下：  　　一、葛根素注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對該品嚴(yán)重不良反應(yīng)問題引起足夠重視，必須嚴(yán)格按照《關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知》的要求及時修訂說明書。此外，各藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動跟蹤葛根素注射劑臨床應(yīng)用的安全性情況，并按規(guī)定收集不良反應(yīng)并及時報告。 　　二、各省級食品藥品監(jiān)督管理部門要開展本行政區(qū)域內(nèi)相關(guān)企業(yè)執(zhí)行上述文件的專項檢查工作，廣泛開展輿論宣傳，盡快讓更多醫(yī)生和患者了解本品存在的嚴(yán)重不良反應(yīng)的詳細(xì)情況，保證用藥安全。  　　三、我局對本品的不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果證實了葛根素注射劑與急性血管內(nèi)溶血的相關(guān)性。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第九十八條規(guī)定，自發(fā)文之日起暫停受理葛根素注射劑的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊申請。  　　四、已經(jīng)受理的葛根素注射劑我局將繼續(xù)審評，并在審評中進(jìn)一步嚴(yán)格相關(guān)技術(shù)要求。  　　五、根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法實施條例》第四十一條，我局將繼續(xù)加強(qiáng)對葛根素注射劑的不良反應(yīng)監(jiān)測，并根據(jù)再評價結(jié)果對該藥品采取進(jìn)一步的監(jiān)管措施。               國家食品藥品監(jiān)督管理局             二○○五年十二月二十九日